Aperçu sur la maladie d’adrénoleucodystrophie (ALD)

L’adrénoleucodystrophie (ALD) est une maladie dégénérative héréditaire dans laquelle la membrane autour des cellules nerveuses, appelée myéline, commence à se dégrader. Au fur et à mesure que la maladie progresse, l’ALD peut causer toute une gamme de symptômes neurologiques. L’on peut notamment citer l’hyperactivité, les crises, la perte de motricité, les troubles de la parole et de l’audition, la cécité et, éventuellement, la démence non réactive. Portée à l’attention du monde entier par le film « Lorenzo’s Oil » de 1992, l’ALD est parfois aussi appelée maladie de Lorenzo’s Oil.

L’ALD est une maladie génétique extrêmement rare qui touche un homme sur 21 000 naissances et une femme sur 16 000 naissances. Il peut faire l’objet d’un diagnostic définitif à l’aide d’un test génétique capable de détecter une mutation connue sous le nom de ABCD1. Le même test peut être utile pour le dépistage prénatal, néonatal et préconceptionnel.

Bien que l’apparition des symptômes puisse aller de la petite enfance à l’âge adulte, les garçons plus jeunes sont les plus gravement touchés, et la mort survient généralement entre un et dix ans après l’apparition des premiers symptômes.

La forme d’héritage

Les symptômes de l’ALD peuvent varier selon le sexe et le stade de la vie où ils apparaissent pour la première fois. L’ALD est un trouble récessif lié au chromosome X, ce qui signifie que la mutation génétique est située sur le chromosome X, l’un des deux qui déterminent le sexe d’une personne. Les femelles ont deux chromosomes X (XX) et les mâles un chromosome X et un chromosome Y (XY).

En général, les hommes sont les plus touchés par un trouble récessif lié au chromosome X, tandis que les femmes sont généralement porteuses de la mutation. Il y a plusieurs raisons à cela :

  • Si un couple a un garçon, la mère apporte le chromosome X avec la mutation ABCD1, tandis que le père apporte le chromosome Y. Comme la plupart des mères ont un chromosome X affecté et un chromosome X normal, un garçon aura une chance sur deux d’hériter de l’ALD.
  • Si le couple a une fille, il est extrêmement rare que la mère et le père apportent tous deux la mutation ABCD1. Dans la plupart des cas, la fille aura un chromosome X normal. Dans un tel cas, la maladie peut se développer, mais elle est beaucoup moins grave puisque le chromosome X normal dominera sur le chromosome X avec la mutation récessive ABCD1.

Les Causes

Une mutation du gène ABCD1 entraîne l’appauvrissement d’une protéine dont l’organisme a besoin pour décomposer les molécules de graisse connues sous le nom d’acides gras à très longue chaîne (AGTLC). L’accumulation d’AGTLC qui en résulte semble avoir un effet inflammatoire, détruisant progressivement la gaine de myéline des cellules qui composent la substance blanche du cerveau. Elle affecte aussi directement la fonction des glandes surrénales et des testicules, qui produisent toutes deux des hormones.

La raison pour laquelle ces cellules sont affectées, et pas d’autres, n’est pas encore claire étant donné que la concentration d’AGTLC sera la même dans tout le corps. De plus, des concentrations élevées d’AGTLC dans le sang ne correspondent pas nécessairement aux symptômes de l’ALD. En fait, certaines personnes ayant une concentration élevée auront des symptômes plus légers, alors que les femmes auront parfois des valeurs d’AGTLC tout à fait normales dans leur sang.

En général, cependant, 99 % des mâles porteurs de la mutation ABCD1 présentent des concentrations anormales d’AGTLC.

Les symptômes

Même si un enfant hérite de la mutation ABCD1, les symptômes qu’il peut éprouver peuvent varier considérablement. En fin de compte, il peut y avoir de nombreuses variations différentes de la mutation (génotypes), dont chacune correspond à une expression différente de la maladie (phénotype).

Bien que les scientifiques ne comprennent pas encore parfaitement ces variations, ils ont été en mesure de décrire les phénotypes en fonction de caractéristiques communes chez les hommes et les femmes, en particulier l’âge d’apparition et l’évolution typique de la maladie.

Les phénotypes masculins de l’ALD

Environ 35 % des cas d’ALD apparaissent avant l’âge de 11 ans, alors que les hommes de 21 à 37 ans représentent un groupe encore plus nombreux (46 %). Les manifestations de la maladie sont souvent moins graves et, dans certains cas, peuvent ne jamais dépasser un certain stade de progression.

Les quatre phénotypes mâles les plus courants peuvent se décrire comme suit :

  • L’ALD cérébrale de l’enfance survient entre 3 et 11 ans. Elle est associée à un déclin de la fonction neurologique, à commencer par l’instabilité émotionnelle, l’hyperactivité et les comportements perturbateurs et menant à des crises, la spasticité, l’incontinence, une perte des habiletés motrices, la cécité et éventuellement la démence non réactionnelle.
  • L’adolescent atteint d’ALD entre 11 et 21 ans présente les mêmes symptômes que l’enfant, mais se développe à un rythme plus lent.
  • L’adrénomyéloneuropathie (AMN) survient entre 21 et 37 ans et se caractérise par une douleur nerveuse progressive (neuropathie), une altération des fonctions motrices et sensorielles et une dysfonction sexuelle. Environ 40 % d’entre eux passeront à l’ALD cérébral.
  • L’ALD adulte est un type qui présente toutes les caractéristiques de l’ALD cérébrale, mais sans les symptômes AMN précédents.

Jusqu’à 50 % des garçons de moins de 8 ans atteints d’ALD n’auront pas la forme cérébrale de la maladie. Mais ils développeront la maladie d’Addison, un trouble dans lequel les glandes surrénales ne produisent pas assez d’hormones pour que le corps puisse se nourrir.

Les symptômes de l’ALD chez la femme

Les symptômes de l’ALD chez les femmes ont tendance à ne se manifester qu’à l’âge adulte et seront beaucoup plus légers que chez les hommes. En fait, la plupart des femmes de moins de 30 ans ne présenteront aucun symptôme. La seule exception est la maladie d’Addison, qui peut frapper à tout âge, mais ne touche qu’environ 1 % des femmes atteintes d’ALD.

Ce n’est généralement qu’après l’âge de 40 ans que les symptômes caractéristiques apparaissent pour la première fois, qui sont généralement classés selon les phénotypes suivants :

  • Une myélopathie légère affectera 50 pour cent des femmes atteintes d’ALD, provoquant des sensations anormales et parfois inconfortables dans les jambes, ainsi que des réflexes exagérés.
  • La myélopathie modérée à sévère, qui touche 15 % des femmes, se caractérise par des symptômes de la MAMA masculine, quoique plus légers.
  • L’ALD cérébrale ne touche qu’environ 2 % des femmes atteintes d’ALD.

Le diagnostic

L’ALD peut être difficile à détecter, car la maladie présente de nombreuses variations et est souvent confondue avec d’autres troubles plus courants, en particulier aux premiers stades. Il s’agit notamment du trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH) et de la sclérose en plaques (SP), une autre maladie causée par la démyélinisation nerveuse.

Si l’on soupçonne la présence d’ALD, la première étape serait de mesurer la concentration d’AGTLC dans un échantillon de sang. Pour ce faire, on effectue un test appelé chromatographie en phase gazeuse, spectrométrie de masse, qui permet de détecter et de mesurer des composés spécifiques en fonction de leurs propriétés d’absorption de la lumière. Si les valeurs de l’AGTLC sont élevées, des tests génétiques pourraient se faire pour confirmer la présence de la mutation ABDC1.

Si des symptômes cérébraux sont identifiés, un test d’imagerie appelé imagerie par résonance magnétique (IRM) peut être commandé. L’IRM, qui utilise les champs magnétiques et les ondes radioélectriques pour visualiser les organes, est capable de mesurer des changements infimes dans la substance blanche du cerveau. Les changements, le cas échéant, peuvent être mesurés au moyen d’un système connu sous le nom de score de Loes qui évalue la gravité des anomalies cérébrales sur une échelle de 0 à 34. Tout score supérieur à 14 se considère comme grave.

Le dépistage ALD

Les tests génétiques peuvent également être utiles pour dépister la mutation ABCD1 chez les femmes enceintes et les nouveau-nés. Actuellement, de nombreux pays incluent l’ALD dans le panel des tests de dépistage systématique des nouveau-nés.

Le défi du dépistage, bien sûr, est que la présence de la mutation ABCD1 ne peut prédire la gravité des symptômes, le cas échéant. D’un autre côté, elle peut aider à garantir que le traitement est administré immédiatement en cas d’apparition de symptômes.

Le test génétique peut également être utile pour le dépistage préconceptionnel. Dans un tel cas, si une femme obtient un résultat positif pour la mutation ABCD1, ce qui signifie que l’un de ses chromosomes X porte la mutation ABCD1, le couple aura 50 % de chances d’avoir un enfant avec une forme quelconque d’ALD. Si le test de la mère est positif, le père peut également faire l’objet d’un test, mais il est extrêmement improbable qu’il soit aussi porteur de la mutation ABCD1 à moins qu’il ne soit atteint d’ALD et n’ait pas été diagnostiqué.

Les traitements

L’identification précoce de la mutation ABCD1 est essentielle à un traitement efficace de l’ALD. Parmi les traitements actuellement utilisés, seule une greffe de cellules souches sanguines (également appelée greffe de cellules souches hématopoïétiques) est capable d’arrêter la perte de myéline qui est essentielle au développement de la maladie.

Entre-temps, l’hormonothérapie substitutive peut être utile pour traiter la maladie d’Addison. Pour sa part, l’huile de Lorenzo, une intervention diététique, reste un traitement très controversé avec peu de preuves cliniques à l’appui de son utilisation.

Transplantation de cellules souches

Une greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) est un processus complexe dans lequel un enfant atteint d’ALD serait d’abord exposé à une chimiothérapie à forte dose et éventuellement à des radiations pour affaiblir le système immunitaire afin de ne pas rejeter les cellules souches données. Par la suite, les cellules souches d’un donneur compatible seraient prélevées dans la moelle osseuse ou dans le sang en circulation et transfusées au receveur.

Lorsque la moelle osseuse commence à « adopter » ces cellules, elle commence à produire les protéines capables de décomposer l’AGTLC accumulée, habituellement en quelques mois, voire quelques semaines.

Bien que l’on ait démontré que l’HSCT prolonge la vie et prévient les aspects les plus dévastateurs de l’ALD, l’efficacité du traitement peut varier. De plus, le processus lui-même est tellement exigeant que certains enfants, privés de leurs défenses immunitaires, mourront d’infection avant que les bienfaits du traitement puissent apparaitre. C’est pour cette raison que la TCSH n’est pratiquée que si des symptômes d’ALD cérébrale apparaissent, notamment chez les garçons ou les hommes.

La première greffe réussie a eu lieu en 1990, et il y en a eu beaucoup d’autres depuis. Les garçons réagissent mieux que les adultes et affichent généralement une amélioration marquée de leur score Loes. Bien qu’une greffe n’améliore pas nécessairement tous les symptômes, elle semble prévenir la détérioration de la fonction neurologique ou psychiatrique, selon une étude de l’Université du Minnesota.

La seule chose que l’HSCT ne rétablit pas, c’est l’insuffisance surrénalienne.

Lorsqu’elle est pratiquée chez l’homme, la TCSH semble arrêter les symptômes de l’ALD plutôt que de les inverser. Bien que la fonction mentale soit habituellement stabilisée, les fonctions motrices ont tendance à se détériorer malgré le traitement. De plus, selon une étude de l’hôpital Necker-Enfants Malades à Paris, le risque de décès lié à la transplantation est élevé. Sur les 14 hommes adultes inclus dans la recherche, six sont morts des suites directes d’une infection post-transplantation.

Traitement hormonal substitutif

Comme l’insuffisance surrénalienne, ou maladie d’Addison, ne peut être renversée par une greffe de cellules souches, l’hormonothérapie substitutive (THS) est nécessaire pour remplacer les hormones non produites par les glandes surrénales. Selon la gravité des symptômes, cela peut impliquer :

  • des Corticostéroïdes oraux comme la prednisone ou Cortef (hydrocortisone) pris une à trois fois par jour ;
  • le Florinef oral (acétate de fludrocortisone) prit une ou deux fois par jour.

Des injections de corticostéroïdes peuvent être administrées si vous ne pouvez tolérer les versions orales. Les effets secondaires de l’hormonothérapie substitutive comprennent les nausées, les maux de tête, l’insomnie, les changements d’humeur, la cicatrisation lente, les contusions faciles, la faiblesse musculaire, les changements menstruels, les spasmes, l’hypertension artérielle, l’ostéoporose ou le glaucome.

L’huile de Lorenzo

L’huile de Lorenzo était un traitement mis au point par Augusto et Michaela Odone en 1985 dans le but de guérir leur fils, Lorenzo, qui avait déjà éprouvé de graves symptômes cérébraux d’ALD. Le traitement, composé d’huile de colza et d’huile d’olive, était initialement censé stopper, voire inverser, l’évolution de la maladie.

Bien que l’huile de Lorenzo puisse, en fait, normaliser les concentrations d’AGTLC dans le sang, son utilisation n’a pas permis de ralentir la détérioration neurologique ni d’améliorer la fonction surrénalienne. Cela suggère que l’AGTLC joue un rôle moins important dans la progression de la maladie une fois qu’elle a été établie.

De plus, rien ne prouve que l’huile de Lorenzo puisse prévenir ou retarder le développement de l’ALD chez les personnes porteuses de la mutation ABCD1 qui ne présentent pas de symptômes. Cela montre alors à quel point il nous reste encore beaucoup à apprendre sur cette maladie.